Ensaios clínicos de pacientes únicos em homeopatia: aspectos técnicos, educacionais e éticos / Single-case studies in homeopathy: technical, educational and ethical aspects

ensaio clínico de pacientes únicos (ECPU/ensaio n-de-1) consiste na observação sistemática de condutas terapêuticas adotadas para otimizar o restabelecimento da saúde em um único paciente, com múltiplos cruzamentos ao longo do tratamento, podendo ter adicionalmente propósito de pesquisa clínica. Foi proposto há décadas e tem sido mais utilizado nas áreas de psicologia clínica, recebendo maior atenção em estudos médicos nos últimos anos. Embora seja considerado como o tipo de estudo com maior força para tomada de decisões terapêuticas, ainda são escassas as publicações sobre o seu emprego em medicina. Este artigo aborda as possibilidades dos ECPUs na avaliação dos resultados clínicos da homeopatia, explorando seus aspectos metodológicos, éticos e educacionais característicos em comparação aos ensaios clínicos randomizados tradicionais. Em pesquisa clínica, diferentemente dos ensaios convencionais, os ECPUs permitem a participação mais direta do paciente na escolha dos procedimentos e acompanhamento dos resultados, com possibilidade de alterações imediatas e sem que seja necessária sua exclusão do estudo, além de implicações de ordem econômica, política e ética. Podem ser utilizados no teste de medicamentos usados de modo off label, sem as restrições impostas à inclusão de pacientes vulneráveis nos estudos clínicos habituais, com excessiva artificialização no delineamento experimental. Poderiam ser ainda adotados nas diversas fases de teste clínico dos medicamentos, reduzindo a exposição de grande número de participantes aos riscos da pesquisa e baixa margem de extrapolação clínica dos resultados ao conjunto da população. Em homeopatia, podem ajudar a aprimorar o conhecimento dos medicamentos já em uso ou a melhor detectar os efeitos de novas substâncias testadas em ensaios patogenéticos homeopáticos. Em função do seu propósito principal de otimização do tratamento individual ­ e do alinhamento com os princípios éticos da autonomia e beneficência associados à prática da medicina centrada-no-paciente ou de precisão - podem ser desenvolvidos em conjunto com o paciente e familiares, sem a obrigatoriedade de aprovação prévia por Comissões de Ética Médica ou Comitês de Ética em Pesquisa.

The single-patient clinical trial (n-of-1 trial) is primarily designed to systematically observe outcomes from different therapeutic options to optimize the restoration of health in a single patient, with multiple crossovers throughout the treatment. They may additionally have a clinical research purpose. They have been proposed for decades and were mostly used in clinical psychology, receiving greater attention in medical studies in recent years. Although it is considered the type of study with the greatest strength for therapeutic decision-making, there are still few publications with its application in medicine. This article discusses the possibilities of single-patient clinical trials in assessing homeopathy outcomes, exploring their characteristic methodological, educational and ethical aspects compared to traditional randomized clinical trials. In clinical research, unlike conventional trials, single-patient clinical trials allow for more direct patient participation in choosing procedures and monitoring results, with the possibility of immediate changes without the need for their exclusion from the study, in addition to economic, political and ethical implications. They can be used in testing off-label drugs without the restrictions imposed on the inclusion of vulnerable patients in usual clinical studies, with excessive artificiality in the experimental design. They could also be adopted in the various clinical trial phases of drugs, reducing the exposure of many participants to the risks of research and low margin of clinical extrapolation of the results to the entire population. In homeopathy, they can help refine the knowledge of medications already in use or better detect the effects of new substances tested in homeopathic pathogenetic trials. Due to their purpose of optimizing individual treatment ­ and alignment with the principles of patient-centered or precision medicine ­ they can be developed jointly with the patient and her family without the mandatory prior approval by Medical Ethics Committees or Research Ethics Committees.

Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica do florfenicol para o tratamento da adenite equina por meio da simulação de Monte Carlo / Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of florfenicol for the treatment of equine adenitis using Monte Carlo simulation

O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do florfenicol na dose usualmente empregada em equinos de 22 mg/kg pelas vias intravenosa, intramuscular e oral para o tratamento de adenite equina por Streptococcus equi. subsp. equi, usando a modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD – Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) e a simulação de Monte Carlo. Foi realizada uma simulação de Monte Carlo a partir dos parâmetros PK, logo depois, efetuou-se a modelagem PK/PD para determinar as taxas de eficácia do antimicrobiano para o tratamento dessa infecção bacteriana, de acordo com o valor da concentração inibitória mínima (CIM), em um intervalo de CIM de 0,125 – 4 μg/mL. Pela via intravenosa, a probabilidade de erradicação bacteriana foi de 100% para CIM até 0,5 μg/mL e efeito bacteriostático com probabilidades de 99% e 80% para CIMs de 2 e 4 μg/mL, respectivamente. Já pelas vias intramuscular e oral a probabilidade de se atingir o índice de erradicação bacteriológica foi de 100% para CIM de até 0,5 μg/mL, contudo, atinge valores de 80% e 81%, respectivamente, para CIM de 1 μg/mL considerando o efeito bactericida (p<0,01). Portanto, através desse estudo é evidenciado a eficácia do florfenicol até a CIM de 0,5 μg/mL para as três vias de administração citadas, entretanto, para CIMs superiores a esse valor, é imprescindível o ajuste da dose farmacológica, evitando falhas na terapêutica e possível resistência microbiana.

The objective of this study was to evaluate the efficacy of florfenicol at the dose usually used in horses of 22 mg/kg by intravenous, intramuscular and oral routes for the treatment of equine adenitis caused by Streptococcus equi. subsp. equi, using Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PK/PD) modeling and Monte Carlo simulation. A Monte Carlo simulation was performed from the PK parameters, then PK/PD modeling was performed to determine the antimicrobial efficacy rates for the treatment of this bacterial infection, according to the minimum inhibitory concentration (MIC) value, in a MIC range of 0.125 - 4 μg/mL. Intravenously, the probability of bacterial eradication was 100% for MICs up to 0.5 μg/mL, and the bacteriostatic effect was 99% and 80% for MICs of 2 and 4 μg/mL, respectively. However, for the intramuscular and oral routes, the probability of reaching the bacteriologic eradication index was 100% for MICs of up to 0.5 μg/mL, however, it reaches values of 80% and 81%, respectively, for MICs of 1 μg/mL considering the bactericidal effect (p<0.01). Therefore, through this study the efficacy of florfenicol is evidenced up to the MIC of 0.5 μg/mL for the three routes of administration cited, however, for MICs higher than this value, it is essential to adjust the pharmacological dose, avoiding failures in therapy and possible microbial resistance.

Modelagem farmacocinética/farmacodinâmica do florfenicol para o tratamento da adenite equina por meio da simulação de Monte Carlo / Pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling of florfenicol for the treatment of equine adenitis using Monte Carlo simulation

O objetivo deste trabalho foi avaliar a eficácia do florfenicol na dose usualmente empregada em equinos de 22 mg/kg pelas vias intravenosa, intramuscular e oral para o tratamento de adenite equina por Streptococcus equi. subsp. equi, usando a modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD ­ Pharmacokinetic/Pharmacodynamic) e a simulação de Monte Carlo. Foi realizada uma simulação de Monte Carlo a partir dos parâmetros PK, logo depois, efetuou-se a modelagem PK/PD para determinar as taxas de eficácia do antimicrobiano para o tratamento dessa infecção bacteriana, de acordo com o valor da concentração inibitória mínima (CIM), em um intervalo de CIM de 0,125 ­ 4 µg/mL. Pela via intravenosa, a probabilidade de erradicação bacteriana foi de 100% para CIM até 0,5 µg/mL e efeito bacteriostático com probabilidades de 99% e 80% para CIMs de 2 e 4 µg/mL, respectivamente. Já pelas vias intramuscular e oral a probabilidade de se atingir o índice de erradicação bacteriológica foi de 100% para CIM de até 0,5 µg/mL, contudo, atinge valores de 80% e 81%, respectivamente, para CIM de 1 µg/mL considerando o efeito bactericida (p<0,01). Portanto, através desse estudo é evidenciado a eficácia do florfenicol até a CIM de 0,5 µg/mL para as três vias de administração citadas, entretanto, para CIMs superiores a esse valor, é imprescindível o ajuste da dose farmacológica, evitando falhas na terapêutica e possível resistência microbiana.

The objective of this study was to evaluate the efficacy of florfenicol at the dose usually used in horses of 22 mg/kg by intravenous, intramuscular and oral routes for the treatment of equine adenitis caused by Streptococcus equi. subsp. equi, using Pharmacokinetic/Pharmacodynamic (PK/PD) modeling and Monte Carlo simulation. A Monte Carlo simulation was performed from the PK parameters, then PK/PD modeling was performed to determine the antimicrobial efficacy rates for the treatment of this bacterial infection, according to the minimum inhibitory concentration (MIC) value, in a MIC range of 0.125 - 4 µg/mL. Intravenously, the probability of bacterial eradication was 100% for MICs up to 0.5 µg/mL, and the bacteriostatic effect was 99% and 80% for MICs of 2 and 4 µg/mL, respectively. However, for the intramuscular and oral routes, the probability of reaching the bacteriologic eradication index was 100% for MICs of up to 0.5 µg/mL, however, it reaches values of 80% and 81%, respectively, for MICs of 1 µg/mL considering the bactericidal effect (p<0.01). Therefore, through this study the efficacy of florfenicol is evidenced up to the MIC of 0.5 µg/mL for the three routes of administration cited, however, for MICs higher than this value, it is essential to adjust the pharmacological dose, avoiding failures in therapy and possible microbial resistance.

La medicina centrada en las personas y la medicina personalizada / Person-centered Medicine and Personalized Medicine

En los últimos años, ante la avalancha tecnológica y de especialización, se ha introducido el concepto de medicina centrada en las personas, que enfatiza en la atención individual de los enfermos como sujetos, con un enfoque holístico, general, no fragmentado, analizando al ser humano en todas sus dimensiones biopsicosociales. Simultáneamente en el tiempo, se ha introducido otro término, el de medicina personalizada o de precisión, que pretende, fundamentalmente, optimizar la prescripción de terapéuticas específicas que se ajusten a las características individuales de cada persona, basadas en la información farmacogenética y farmacogenómica que se disponga, aunque se plantea que también de ella pueden derivarse acciones preventivas y diagnósticas. Estos dos enfoques no son antagónicos, sino que se pueden complementar, en beneficio de los pacientes. Cobra de nuevo actualidad el aserto de que no hay enfermedades, sino enfermos.

In recent years, with the rise of technology and specialization, the concept of person-centered medicine has been introduced. It emphasizes on individual care of patients as subjects using a holistic, general and non-fragmented approach, which considers the human being in all its biopsychosocial dimensions. At the same time, another term has been introduced: the personalized medicine or precision medicine, which primarily aims to optimize the prescription of specific therapies tailored to the individual characteristics of each person, based on available pharmacogenetic and pharmacogenomic information. Although, it is also stated that preventive and diagnostic actions may arise from it. These two approaches are not antagonistic; on the contrary, they can complement each other for the patient’s benefit. The assertion that "there are no diseases, but sick people" becomes topical again.

Personalized medicine and the clinical laboratory / Medicina personalizada e o laboratório clínico

Personalized medicine is the use of biomarkers, most of them molecular markers, for detection of specific genetic traits to guide various approaches for preventing and treating different conditions. The identification of several genes related to heredity, oncology and infectious diseases lead to the detection of genetic polymorphisms that are involved not only in different clinical progression of these diseases but also in variations in treatment response. Currently, it is possible to detect these polymorphisms using several methodologies: detection of single nucleotide polymorphisms using polymerase chain reaction methods; nucleic acid microarray detection; and nucleic acid sequencing with automatized DNA sequencers using Sanger-derived methods and new generation sequencing. Personalized medicine assays are directed towards detecting genetic variations that alter interactions of drugs with targets or the metabolic pathways of drugs (upstream and downstream) and can be utilized for the selection of drug formulations and detect different immunogenicities of the drug. Personalized medicine applications have already been described in different areas of Medicine and allow specific treatment approaches to be applied to each patient and pathology according to the results of these assays. The application of such a protocol demands an increasing interaction between the clinical laboratory and the clinical staff. For its implementation, a coordinated team composed of basic researchers and physicians highly specialized in their areas supported by a highly specialized team of clinical analysts particularly trained in molecular biology assays is necessary.

Medicina personalizada é o uso de biomarcadores, em sua maioria marcadores moleculares, para a detecção de traços genéticos específicos, a fim de orientar diversas abordagens para a prevenção e o tratamento de diferentes doenças. A identificação de vários genes relacionados a doenças hereditárias, oncológicas e infecciosas permite a detecção de polimorfismos genéticos que estão envolvidos em diferentes evoluções clínicas dessas doenças, bem como com variações na resposta ao tratamento. Atualmente, já é possível detectar esses polimorfismos utilizando diversas metodologias: a detecção de polimorfismos de nucleotídeo único pela reação de polimerização em cadeia; a detecção de microarranjos de ácidos nucleicos; e o sequenciamento de ácidos nucleicos com sequenciadores de DNA automatizados usando métodos derivados de sequenciamento Sanger ou de nova geração. Os ensaios de medicina personalizada são dirigidos para detectar variações genéticas que alteram interações de fármacos com alvos ou vias metabólicas de fármacos (anabólicas e catabólicas), podendo ser utilizados para a seleção de formulações farmacêuticas e para detectar diferentes imunogenicidades da droga. As aplicações de medicina personalizada já foram descritas em várias áreas da Medicina e permitem que abordagens de tratamento específicas sejam aplicadas para cada paciente e para cada doença, de acordo com os resultados dos ensaios utilizados. A aplicação de um protocolo desse tipo exige uma relação intensa entre o laboratório e o corpo clínico. Para sua execução, é necessária uma equipe coordenada, composta por investigadores de pesquisa básica e médicos altamente especializados em suas áreas, apoiada por um time bastante especializado de analistas clínicos treinados em testes de biologia molecular.